Moeten we ons zorgen maken over de mutatiekracht van het coronavirus? - Een college virologie in vijf hoofdstukken


Virussen muteren voortdurend, het coronavirus dus ook. De vraag is: hoe snel? En hoe groot is de kans op een gevaarlijke variant?


Het Griekse alfabet raakt door zijn letters heen. Ruim een maand nadat de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft besloten om varianten van het coronavirus niet meer naar het land van herkomst te duiden, maar met een neutrale alfa of bèta, is al bijna de helft van het alfabet vergeven. Naast de bekende vier besmettelijkere varianten houdt de WHO ook andere mutanten in de gaten. Inmiddels is ze bij de elfde letter, de lambda, aanbeland. De Grieken stopten bij nummer 24, de omega. We staan nog maar aan het begin van het evolutieproces, zegt Eric Snijder. De hoogleraar virologie aan het Leids UMC rekent het even voor. “Het genoom van het coronavirus bestaat uit zo’n 30.000 nucleotiden, ‘letters’. Elk drietal letters codeert voor één aminozuur. Dat zijn dus tienduizend aminozuren. Aangezien er in de natuur twintig verschillende aminozuren zijn, heb je voor een puntmutatie, de verandering van één letter, per aminozuur 19 opties. Dat zijn 190.000 opties. Met een paar mutaties is het aantal mogelijke varianten al onmetelijk groot.”

Hij vindt de aandacht die er nu voor al die puntmutaties is, tamelijk bizar. “We hebben nog nooit een virus zo onder het vergrootglas gelegd. Let wel, je kunt al die mutaties in kaart brengen, maar dat kost een paar weken en dan is het virus al flink wat besmettingsrondjes verder.”

Bij elke besmetting ontstaat in het lichaam een heel scala aan mutanten. “De meeste hebben nauwelijks of geen betekenis voor het functioneren van het virus. Intussen is driekwart van het werk gericht op mutaties in dat spike-eiwit, de sleutel waarmee het virus zich toegang tot de cel verschaft. Maar dat is maar één van de 26 virale eiwitten. Van de meeste andere kennen we de functies nauwelijks. Laat staan dat we van elke mutatie begrijpen wat de gevolgen zijn.”


Wat weten we eigenlijk van het virus?

Tot nu toe heeft het virus mutaties ontwikkeld die het besmettelijker hebben gemaakt. Alfa, bèta, gamma en delta: ze bevatten allemaal wijzigingen in het spike-eiwit waardoor dit beter lijkt te binden aan receptoren van cellen in de luchtwegen. Of waardoor de mantel van het virus makkelijker zou kunnen fuseren met het celmembraan waardoor het virus zijn inhoud, zijn genetische code, in de cel kan brengen. Mutaties die veelal ook tot gevolg hebben dat antistoffen die mensen na een eerdere besmetting of vaccinatie hebben leren aanmaken, minder vat op het veranderde virus hebben.

Maar wat heeft het virus nog meer in petto? Het waart nu ruim anderhalf jaar rond. De wetenschap heeft tijd gehad om het te leren kennen. Weten we of er gevaarlijke mutaties op de loer liggen? Hoe snel muteert het virus? En hoe groot is de kans dat een variant opduikt, die de bestaande vaccins weet te omzeilen?

Als iemand antwoorden weet, is het Eric Snijder wel. Al dertig jaar onderzoekt hij coronavirussen. Maar ook hem is veel nog niet bekend. Alleen over die laatste vraag is hij duidelijk: “Die mutant komt er, vroeg of laat. Die zekerheid kan ik u wel geven, virussen muteren eindeloos door. Als je dat wil voorkomen, moet je ze in de vriezer stoppen. De vraag is: wanneer komt die variant er? Heeft het virus daar dertig mutaties voor nodig of kan het met één verandering al het verschil maken? En kunnen we onze vaccins daarop aanpassen?”


1. Niet zo traag als het lijkt

Het coronavirus heeft eigenlijk maar één doel in het leven – voor zover je bij virussen van ‘leven’ kunt spreken. Het wil zich vermenigvuldigen. Als het eenmaal in een lichaamscel is doorgedrongen, zet het de machinerie van de cel ertoe aan om kopieën van zichzelf te maken. De nieuwe virusdeeltjes gaan dan op zoek naar andere cellen om te infecteren.

Vanuit het oogpunt van het virus is het van belang dat er zo snel mogelijk vele kopieën worden gemaakt voordat het afweersysteem van zijn gastheer de indringer heeft opgemerkt en probeert uit te schakelen. De meeste virussen gunnen zich daarom de tijd niet om het genetische kopieerproces op foutjes te controleren. Terwijl in complexe organismen als de mens een nieuwe DNA-keten nog even wordt nagelopen, raffelt een virus de reproductie af.

Het coronavirus is op die regel een uitzondering. “Het RNA is zo lang”, zegt Snijder, “dat zonder controle zich algauw te veel fouten zouden ophopen waardoor het resultaat niet meer levensvatbaar is. Het coronavirus heeft dan ook wel een correctiemechanisme, vermoedelijk ooit opgepikt van een gastheer. Het virus lijkt langzamer te muteren maar dat komt doordat de miskleunen er al uit zijn gefilterd.”

Het virus lijkt ook veel geleidelijker te muteren dan bijvoorbeeld het griepvirus. Dat heeft een genoom dat uit acht segmenten bestaat. Als twee verschillende griepvirussen elkaar in een gastheer – een kip, een varken of een mens – tegenkomen, kunnen die segmenten mengen en ontstaan er honderden mogelijkheden (256, om precies te zijn) voor een totaal nieuw virus. Dat kan dan een pandemie ontketenen.

Deze zogeheten antigene shift kent het coronavirus niet. Maar wel een vergelijkbaar trucje, zegt Snijder. “Als in één cel twee verschillende coronavirussen zitten, dan kan het enzym dat het RNA kopieert halverwege van het ene naar het andere genoom overspringen. Het nieuwe virusgenoom is dan opgebouwd uit twee delen van verschillende varianten. Dit proces van recombinatie is minder drastisch dan bij het influenzavirus, maar toch.”


2. Op weg naar een nieuw verkoudheidsvirus?

Het is een boerenwijsheid uit de virologie. Als een virus lang rondgaat en zich steeds moet aanpassen om aan de opgebouwde immuniteit te ontsnappen, gaat dat ten koste van zijn kracht. Kijk maar naar de vier coronavirussen die iedere winter verkoudheden veroorzaken. Die zijn vast ook begonnen als een pandemisch virus.

Dat weten we niet, zegt Snijder. “Die andere coronavirussen zijn eeuwen geleden naar de mens overgesprongen. We weten niet hoe ziekmakend ze in het begin waren.”

Er pleit wel iets voor die wijsheid, mijmert hij. “Je zou kunnen zeggen dat Sars-Cov-2 meteen een behoorlijk ideale toestand heeft bereikt. Een virus dat erg dodelijk is, kan zich niet goed verspreiden. Dit coronavirus lijkt een perfect afgesteld machientje. Met zijn asymptomatische besmettingen kan het zich onder de radar verspreiden. Dus zou je zeggen, een mutatie dreigt die machinerie al snel te verstoren.”

We weten niet goed waardoor dit coronavirus zo ziekmakend is. Of beter gezegd: waardoor de een op de ic belandt en kan overlijden terwijl een ander bijna niets van de besmetting merkt. “Opnieuw: onze aandacht gaat vooral uit naar dat spike-eiwit. Maar dat is slechts de sleutel. Als het virus binnen is gekomen, begint het pas goed. Het is een complex proces van virusvermenigvuldiging, naast de interacties met de afweer en andere systemen van de gastheer. Die cascade is de grondslag van de pathogenese. Een mutatie daar kan de afweer om de tuin leiden, of op hol laten slaan. Dat begrijpen we allemaal nog niet goed.”

Dat is niet het enige. “Veel experts dachten: als een nieuw virus verschijnt, en er zijn puntmutaties die het efficiënter maken, dan moeten we die mutaties meteen bij het begin van de pandemie zien opkomen. Maar we zijn nu anderhalf jaar en een paar miljard infecties verder. En nog steeds verwerft het virus zo nu en dan een enkele mutatie waar het beter van lijkt te worden.”


3. Is die deltavariant wel zo besmettelijk?

Volgens de laatste berekeningen van het RIVM is de deltavariant anderhalf keer zo besmettelijk als de alfavariant. En die was weer 30 procent besmettelijker dan de oorspronkelijke variant uit Wuhan.

Snijder neemt deze cijfers met een schepje zout. “Veel mensen in Nederland zijn ingeënt, of hebben door een besmetting natuurlijke immuniteit tegen het virus gekregen. Tegen die variant uit Wuhan, welteverstaan. Nu komt er een nieuwe variant die deze immuniteit enigszins ontwijkt – de antistoffen lijken er iets minder grip op te hebben; nogal wiedes dat die nieuwe variant dominant wordt. Die heeft minder last van de opgebouwde immuniteit. Maar is hij ook besmettelijker?”

Eigenlijk kun je besmettelijkheid alleen maar goed vergelijken in grote groepen mensen die nog nooit met welk coronavirus dan ook in aanraking zijn gekomen. En dan zien welk virus het snelst rondgaat, het Wuhan-virus of de deltavariant. Maar nu is de bevolking zo divers. De een is ingeënt, de ander besmet met deze of gene variant. Soms allebei. “Het lijkt me voor epidemiologen heel lastig om deze knoop te ontwarren.”

Maar hoe relevant is het om te weten dat een nieuwe variant twee keer zo besmettelijk is? “Je kunt ook zeggen: we hadden al een groot probleem. En deze nieuwe variant moeten we uiteindelijk met dezelfde middelen bestrijden. De ontwikkelingen van de laatste weken laten zien hoe groot de invloed van het gedrag van de gastheer is, want de deltavariant is nog steeds hetzelfde virus als twee maanden geleden. Je kunt gevoeglijk aannemen dat we nu met het originele Wuhan-virus in Nederland net zo goed een serieus probleem hadden gehad, zij het met een iets ander verloop.”


4. Het gaat om de selectie, domkop

In Nederland is het vaccineren een wedloop tegen de deltavariant. Zijn voldoende mensen op tijd ingeënt om de verspreiding te dempen? Wereldwijd dreigt een groter gevaar. Terwijl in rijke landen de vaccinatiegraad gestaag stijgt, heeft het virus elders nog vrij spel. Dat is een riskante cocktail. Een grote hoeveelheid virus die zo nu en dan op een muur van immuniteit stuit. Bij de evolutie van het virus gaat het immers niet alleen om mogelijke mutaties, de selectiedruk speelt een minstens zo grote rol. Ofwel: een toevallige genetische verandering maakt pas echt kans als die voordeel biedt. Een mutatie bijvoorbeeld waarmee het virus de vaccins ontwijkt, komt eerder bovendrijven als de oorspronkelijke variant telkens door antistoffen wordt tegengehouden.

Maar ook zonder selectiedruk krijg je vroeg of laat met zo’n mutatie te maken, zegt Snijder. “We hebben nog te weinig ervaring met coronavirussen in de mens om goed in te kunnen schatten hoe die selectiedruk van een immuniteit die alleen op het spike-eiwit is gericht, de virusevolutie gaat bepalen.”


5. Waar gaat dat heen?

Na zoveel mitsen en maren wordt het tijd het pistool op de borst te zetten. Hoe waarschijnlijk acht Snijder de komst van een variant die alle vaccins nutteloos maakt? “Zodat we weer bij nul moeten beginnen? Dat lijkt me niet. Om de zoveel jaar zullen we de vaccins wellicht moeten aanpassen aan de dan heersende varianten, totdat het virus mogelijk zo veranderd is dat het niet langer een serieus gezondheidsrisico oplevert. In de tussentijd komt de bevolking mogelijk regelmatig in aanraking met het virus, inclusief nieuwe mutaties. Daar bouwt men dan hopelijk gaandeweg immuniteit tegen op zonder dat dit met ernstige ziekte gepaard hoeft te gaan. Als ik het moet voorspellen: eens in de drie à vijf jaar een herhalingsprik. Wellicht afhankelijk van leeftijd of kwetsbaarheid.”

Eén zekerheid heeft hij nog wel: dit virus raken we niet meer kwijt. En het trekt zijn eigen plan, en zijn eigen tijdschema. Waarbij je niet in weken of maanden moet denken, maar in jaren of decennia. “Je kunt het willen uitbannen, maar het gaat door zolang er mensen zijn die onvoldoende beschermd zijn. Pasgeboren kinderen bijvoorbeeld.”

Kort na het gesprek appt hij nog een boodschap: ‘Het schoot me nog te binnen dat er naast de vermenigvuldiging in de mens natuurlijk ook nog een dierlijk reservoir moet zijn. Dat is nog steeds niet gevonden, en daarin zal het virus ongetwijfeld verder evolueren tot varianten die voor de mens nog onbekende gevolgen kunnen hebben.’


Trouw, 23-07-2021 (Joep Engels)